GSKのワクチン【１】ナルコレプシー

GSK (GlaxoSmithKline) がらみのワクチンの話を二題。

まずはナルコレプシーという病気。

ナルコレプシー narcolepsy は日中に場所や状況を選ばず起こる強い眠気の発作を主な症状とする脳疾患（睡眠障害）である。著名人では故色川武大（阿佐田哲也）氏のケースが有名である。この病気の患者は緊張すると眠ってしまうので、麻雀をやっている最中に阿佐田氏が居眠りを始めると周囲は”大きな手をテンパってる”と解釈して恐れ慄いたという伝説がある。

この逸話がナルコレプシーの認知度を上げたのは事実だが、どういうわけか日本人では発症頻度が高く、600人に一人という高率である（欧州では3,000人に一人）。通称“ナルコ会”という患者の会があり、患者どうしの情報交換等の目的を掲げている。

ナルコレプシーは特定のHLAと強い相関があることが知られている。ほぼ全例でDR2が陽性である。このことからナルコレプシーは自己免疫疾患ではないかと疑われていたが、これまでその証拠は得られていなかった。

さてGSK (GlaxoSmithKline)のワクチン。

GSKは複数のインフルエンザワクチンを販売している。このうち2,009年のA/H1N1型パンデミーの際に使用されたPandemrix という名称のワクチンは接種後にナルコレプシーを起こした [Vogel, 2,015]。接種された3,000万人のうち1,300人が発症しているので、その率は約23,000人に一人ということになる。GSKは一部の患者にはすでに 金銭的補償を開始している。

ナルコレプシーが自己免疫疾患である可能性は以前から多くの人々が考えていた。そこでGSKの研究者（当時Novartis）は、インフルエンザH1N1型のウイルスタンパクとヒトのタンパクの間の共通のアミノ酸配列を検索した。

その結果、ウイルスのNPタンパク (nucleoprotein) がヒトの２型ヒポクレティン受容体と類似の配列を持っていることを見出した。ヒポクレティンは別名オレキシンといい、睡眠と覚醒のサイクルの制御に関与している。実際既にナルコレプシーの患者の脳では視床下部のオレキシン産生細胞がなくなっていることが報告されている。睡眠を司る脳の細胞がなくなっているわけだ。

ここに至って、“Pandemrixに含まれるインフルエンザウイルスのNPタンパクが特定のHLAをもつヒトでのみ免疫を惹起し、ヒポクレティン受容体をもっている細胞を攻撃し死滅させた結果、ナルコレプシーになる“という”自己免疫説”が確かなものとして浮上してきたのだ。

インフルエンザワクチンはウイルスの表面タンパクを免疫抗原として用いる。しかしNPタンパクもワクチン中に多かれ少なかれ含まれる。実際フィンランドの研究者はPandemrixにはGSKの他のワクチンよりも多量のNPタンパクが含まれることに気づいていた。同時にナルコレプシーに罹っている子供はNPタンパクに対する免疫がふつうと異なることも明らかにしている。

これを確認するために実験的な証拠を集めた結果以下の結果を得た [Vaarala et al., 2,015]。(1) ワクチン後ナルコレプシーの患者血清中の抗体が２型ヒポクレティン受容体を細胞表面に発現させた細胞に結合する。他社のワクチンを受けた人の血清にはこのような抗体は検出できない。(2) 当該ワクチンは他のワクチンに比べ、NPタンパクの含量が高い。このようなデータはNPタンパクに対する自己免疫の可能性を支持している。

以上のデータセットから、Pandemrixがナルコレプシーを引き起こす機序が明らかになった。なお大きな疑問が残っている。(1) 何故同じHLAを持っているのに罹患する人としない人がいるのか？（2) ウイルスの自然感染でナルコレプシーになるのか？　(3) この発症機序がナルコレプシーの発症機序全般を説明できるのか？

但し、(3) については、ワクチン後のナルコレプシーがヒポクレティン受容体に対する自己免疫なのに対し、自然発症ナルコレプシーではヒポクレティン産生細胞がなくなっているというので、同じ経路の別の細胞（またはタンパク）が標的になっていると考えるのが妥当であろう。これらの異なる標的に対する自己免疫に共通のHLAが介在するようなことがありうるのだろうか？

私自身の疑問として以下の二点がある。ワクチン一般について、このような自己免疫の成立が接種事故の発生機序のどの程度の割合を占めているのだろうか？　さらにこのようなワクチン接種による“事故”を防ぐにはどのようにしたらよいのだろうか？

このいずれの疑問に答えるために、一人一人のHLA型をABO血液型と同じように検査しておくことが有効なのではなかろうか。前者の疑問については特定のワクチン接種事故とHLAとの関係を疫学的に追及する上で役に立つ。後者については、特定のHLAをもっている人に対してはワクチン接種を避ける上で重要な情報となるであろう。

（続く）

"Neanderthal Man" 読後のメモ書き

（【１】、【２】、【３】、【４】、【５】から続く）

Svante Pääbo自身による分子人類学の位置付け

Pääboは日本のメディアのインタヴューに答えて、“分子生物学的アプローチは考古学を補完するものだ”という 。現時点でゲノム配列が明らかになっている人類は、旧人に属するネアンデルタール人、デニソヴァ人、および現生人類のみである。一方、旧人と呼ばれる原人以前の人類についても様々な化石が見つかっていて、これらの考古学的なデータの量もまた膨大であり、21世紀になっても新たな発見が続いているという。しかしこれらの骨からのDNA抽出についてはその大部分が絶望的であろう。

Pääboらはネアンデルタール人からDNA抽出を試みるに当たり、骨が好適に保存されるための条件を考察している。それは低温であること、乾燥していること、それにその場所がアルカリ性であることを挙げている。この最後の条件が決め手となって、クロアチアのカルスト地方の洞窟から発掘された骨を用いたのだった。分子生物学実験をしたことのある人は知っていると思うが、DNAはアルカリ性で安定である。

この意味でシベリアの洞窟でデニソヴァ人の骨が良好に保存されていたことは象徴的である。今後も気温の低いシベリアから大きな発見がなされることが十分予想される。

人類の発祥地がアフリカ大陸であったことは確実である。アフリカは暑熱の地である。したがって、このアフリカでどのようにして人類が進化してきたかを分子生物学的に追及することには相当な制約がある。

それにも関わらず、保存状態の良い比較的“新しい”骨からのDNA抽出とゲノム配列の決定が試みられ、それらは多大な情報をもたらすであろう。とりわけヒトの進化を読み解くうえでは旧人の前の段階、原人のゲノム情報が強く望まれていると思う。

分子生物学の歴史研究への応用

最近古い人骨の断片化したDNAと現代人の十分な長さをもっているDNAとを効率よく分ける方法が開発されたために、より“新しい時代”の人骨のゲノム配列が決定されるようになった。これを用いて青銅器時代（BC3,000-1,000年）における黒海、カスピ海地方に分布していた民族の移動を追跡するような仕事がなされるようになった[Callaway et al., 2,015]。今後は類似の方法を用いることによって、人類の歴史が人の移動をもとに論じられるようになるのであろう。この分野は何と呼べば良いのだろうか？　”分子考古学”？

余談ながら、この青銅器時代の研究に取り組んでいるグループは一方で最古の家畜であるイヌの成立を明らかにするために、計4,000検体のイヌとオオカミのゲノムDNAを決定しようとしている。（ネコ家畜化の研究はこちらを参照）

人類がゲノムの外に蓄積した遺産

最近の人類学の潮流として、人類がその特有の性質をどのよ

うに獲得してしたかという点に焦点が絞られている。ここでいう人類特有の性質とは、要約すると、個体レベルでは高度の脳機能、集団レベルでは文化や社会性ということになる。この観点で人類学を俯瞰した野心的な書に海部陽介の”人類のたどってきた道”がある。このような視点は人類学研究の中で1,990年代から起こったという。この流れで重要視されているのが壁画とか装飾品のような芸術の萌芽のようなものである。ラスコー、アルタミラの洞窟壁画はつとに有名である。

最近のトピックとしてインドネシア、スラウェシ島で発見された洞窟壁画がある [Aubert et al., 2,014]。これは約４万年前のものと推定されている。ラスコー、アルタミラにみるようにこうした洞窟壁画はヨーロッパでしか発見されてこなかったのだ。このインドネシアでの洞窟壁画の発見は、欧州だけではなくかなり広い範囲で人類の抽象性、表現性、芸術性が発達していたことを示す証拠とみなされている。したがって、ヒトの持っている事物を抽象的に把握する能力は、アフリカにとどまっている間に獲得されていた可能性が高いとする説を補強したことになる。この壁画が描かれた年代の推定は極めて重要であるが、この論文では uranium-series disequilibrium dating と記載されている年代測定法を用いて精密に行われている。年代測定の信頼性は人類進化を論じる上で死活問題である。

海部はその書の中で、より萌芽的な芸術として装飾品の例を挙げている。その最古の例として南アフリカのブロンボス洞窟で発見されたベンガラの塊に刻みつけられた装飾がある。年代測定の結果、約７万５千年前に作られたものと推定されている。

今、人類学はこうした文化、呪術、宗教などの萌芽がいつ頃、どこで起こったかを追求しているということである。

分子人類学の開く未来と懸念

Pääboが開拓した分子人類学はおそらく人類学の専門家以外にも大きな衝撃を与えたと思う。特に、ゲノム情報から得られる無尽蔵のヒントをもとに、旧い人類を再生しようとする試みが企画されるようになってきた【５】。なにやら技術の進歩がSF的世界を実現しようとしている。こうした研究に対する倫理的な枠組みを議論することは重要である。

今我々はゲノム情報の洪水の目の当たりにしている。遺伝学が人種隔離やホロコーストのために用いられた過去があることを、我々は忘れるべきではない。

幅広い議論を可能にするために多くの人々の分子生物学的リテラシーの向上が実現されることを望まれる。

“Neanderthal Man: In Search of Lost Genomes”（読書ノート）【５】：衝撃のあとがき

終わりまで読み進んできて、Pääboがいかに貪欲に分子人類学を切り開いてきたかがわかる。本書で印象的なことは著者の過剰なまでのストレートさだ。実際Pääboは自らの研究の道のり、さらには自らのプライヴァシーに至るまできわめて率直に語っている。こうした率直さは本書の大きな魅力である。

Pääbo自身の研究もさることながら、彼によって確立された分子人類学は大変なスピードで進歩している。すでにネアンデルタール人のゲノム情報はデータベース上にあるので、誰でもその配列を調べることができる。パーボは終章の近くで、ヒトを特徴付けるゲノム上の配列は何かと考える。

考古学的証拠から、ネアンデルタール人が既に道具を使っていたことがわかっている。ところが同じ時間単位でみると、ヒトの道具は著しく進化しているのに、ネアンデルタールの道具は全くといっていいほど進化が見られない。この程度（数万年）の時間単位で劇的な生物学的な進化（すなわち塩基置換に基づく脳機能の進化）が起こったとは考えられないので、このヒトにおける道具の進化とは世代を越えた道具に関する知恵が蓄積されたのであろうと推定される。すなわち”文化”の成立である。“文化”とはヒトとそれ以外を分ける重要な性質であろう。（但し、道具を使う”文化”の萌芽はサルにも認められるが。）

このようなヒト特有の性質を支配する遺伝子を特定することに興味が向くことはごく自然である。ヒトの高度の文化を支えるものは言葉である。FOXP2遺伝子はヒトの言語障害の患者で突然変異が認められ、言語機能に重要な役割を果たしていると考えられている。FOXP2タンパクのアミノ酸配列をヒトと類人猿で比較してみたところ、ヒト特有の配列があることがわかった。ちなみにネアンデルタール人のFOXP2はヒト型である。PääboらはマウスのFOXP2タンパクを調べたところ、ヒトタンパクと相当の類似性が認められた。そこでヒト特有の配列になるように遺伝子を改変したマウスの作出を試みたのだ。

この研究は早くも2,009年のCellに掲載されている [Enard et al., 2,009]。このマウスの解析は引き続き行われ、本書の原稿が書かれた後にも継続されている。昨年PNASに発表された論文では、このヒト型FoxP2を持ったマウスは学習能力と線条体の可塑性が向上していたという [Schreiweis et al., 2,014]。著者らの結論は、ヒト型FoxP2の進化がヒトの持っているdeclarative and procedural learningの能力の獲得に寄与したとする。この結論を額面通りに受け取るならば、ヒト型FOXP2の獲得がヒトの持っている特徴のかなりの部分を決定していることになる。（私はこのような神経学的解析には疎いので細部に対する論評は控える。また、ネアンデルタール人もヒト型FOXP2を持っているのでこの遺伝子の違いがヒトとネアンデルタールの違いを説明することにはならないと思うが。）

普通の研究者の発想では次の作業仮説として、“ではこのヒト型FOXP2をチンパンジーで発現させてやれば類人猿からヒトへの進化を直接再現できるではないか？”と考える。これは既に実験人類学と呼ぶべきものである。

この点HarvardのGeorge Churchはまことに大胆な提案をしている。ヒトとネアンデルタールで異なる配列はわかっているので、ヒトのゲノム上で当該遺伝子をネアンデルタール型の配列に換えてやったヒト胚からネアンデルタール人を作出すれば良いというのである。このための費用すら算出してあり、3千万ドル（現在のレートでは約36億円）で可能であると言っている。この金額はかなりいい線をいっていると思うが、無茶な話である。ヒト胚がだめならチンパンジーの胚を使えば良いとまで言う [Regenesis]。実験の成否に関わらず、生まれてきたヒト（またはヒトもどきの）の“人権”はどうなるのであろうか？

余談ながら、我々はこのような貪欲な研究者の欲求をどのように見守るか、幅広い分野の人々の議論とコンセンサスが必要である。既に最近胚操作を施したヒトの実験が中国で行われ、このため多くの研究者が自主的にこの問題に対処するための議論の場を設けようとしている [Cyranoski and Reardon, 2,015]。さらに研究予算を出すNIHはこの問題への対処方針を公表している。この辺りは素早い。しかし中国の研究をNIHがコントロールすることは不可能だ。かつて遺伝子組換えが登場してきたときに開催されたアシロマ会議の胚操作版である。 アシロマ会議から40年、組換えDNA実験が“怪物”を生み出すことはなかった。しかしそれは研究対象の生物がヒトや類人猿ではなかったからである。時代は変わりつつある。

このような最近の研究の進展については本書のわずか３ページのあとがきに記載されている。

前に述べたように、本書は著者が驚くべき率直さで記述しているので読み進めるごとに感銘を受ける。英語も平易なので幅広い読者に勧められる。28ドルは安い買い物だ。忙しい方はこのあとがきだけでも読むことをお勧めする。

"Neanderthal Man: In Search of Lost Genome"（読書ノート）：【４】デニソヴァ人、新たな旧人の発見

ネアンデルタール人に次いで、シベリアの洞窟（デニソヴァ洞窟）で発見された骨から抽出されたDNAからmtDNAの完全配列を決定した [Krause et al., 2,010]。この論文は史上初めてゲノム塩基配列から新たな旧人が記載されたケースとなった。この洞窟で発見されたのは臼歯と骨の小片の二点のみであったが、思いのほか保存状態が良く、現代人のDNAによる汚染の少ないDNAを得ることができた。

さらに核DNAの配列を決定した。その結果、デニソヴァ人は現代人よりもネアンデルタール人に近いことがわかった [Reich et al., 2,010]。したがってネアンデルタールとデニソヴァの共通の祖先の枝が現代人の祖先と別れた後に、これら二つが分岐したということになる。

Pääboらは既にネアンデルタールと人類の間で遺伝子交換があったことを発見している。そこで疑問はこのデニソヴァ人と人類とではどうか？である。期待通りというべきか、デニソヴァ人のDNAの痕跡もまた現代人のゲノム上に残されていることがわかった。しかし意外なことにそれはパプア・ニューギニア人のゲノム上に顕著に保存されていたのだ。その割合は4.8%という高い頻度であった。

奇妙なことに地球上の他の地域に住むどの人々もデニソヴァ人DNAの痕跡を持っていなかった。このパプア・ニューギニア人のデニソヴァ人DNAはデータベース上の多くの個人のゲノム情報でも確認された。一方デニソヴァ人のDNA自体にも、より古い時代の人類（おそらく原人）のDNAの痕跡も認められた。このような推定は既にネアンデルタール人のゲノム情報が揃っていたからこそ可能となったのだ。結局人類の祖先は、系統の分岐と交雑を繰り返しながら種を形成していったらしい。

このデニソヴァ人の発見の意味するところは大きい。その理由は、現生人類はアフリカで生まれた後に、ユーラシアに進出した。そこで行く先々で遭遇した近縁な人類？（旧人）と交わってそのDNAを受け入れた。おそらくその旧人集団の規模が小さい場合はその集団自体が交雑によって消滅したであろう。またある場合は人類との競合を避けて旧人はより条件のよくない場所への移動を強いられて、絶滅に至ったのであろう。絶滅危惧種の維持には地理的隔離が保たれることが必要であることは以前きわめて簡単に触れたことがあるが、ヒトの進化の過程はこのような地理的隔離と融合の繰り返しであったと思われる。

無論限られた骨とそこから得られたDNAからわかることには自ずと限界がある。しかし尾本恵市が述べているように、人類学というのは限られた情報をもとに想像力をもって人類のたどってきた道筋を探ろうとする学問である。ゲノム情報がわかっても、人類学のこの本質が大きく変わることはないのだ、というのが私の感想である。

 （続く）